Инъекционные имплантаты

Инъекционные имплантаты для увеличения объема мягких тканей — реальность и перспективы (материалы к дискуссии)
Проф. А. И. Неробеев, В. В. Лопатин

Интерес к инъекционным методам коррекции формы тканей существует постоянно, но проявляется в виде приливов и отливов. Первые два пика интереса к введению жидких формообразующих смесей приходятся на начало и середину 20-го века и связаны с жидким парафином и силиконом.

Сообщения в печати о результатах применения нового препарата носили волнообразный характер — восторженные в начале, констатация осложнений и размышления об их причинах позже и окончательный отказ с введением официального запрета в большинстве стран в конце.

В наше время также наблюдается повышенный интерес к введению в ткани безоболочечных средств. В начале — в конце 1970-1980-х гг. появились сообщения об успешном введении малых объемов коллагена как в чистом виде, так и в различных модификациях, например, z-plast, artecol и др. Затем появились и быстро завоевали широкую популярность синтетические препараты гиалуроновой кислоты — РЕСТИЛАЙН и позднейшие аналоги — ПЕРЛАЙН.

Эти средства прочно вошли в повседневную практику специалистов, занимающихся улучшением внешности человека. К сожалению, эти средства используют не только врачи, но и лица со средним медицинским образованием, а то и вовсе без медицинского образования — визажисты и т.д. Как упомянутые, так и неупомянутые средства имеют одну объединяющую особенность — они вводятся в малых объемах — 0,4; 0,7; 1,0 и редко 5-10,0 мл.

Периодически появляются скупые сообщения об осложнениях, но так как вводимые дозы малы, то серьезных для организма осложнений можно было бы ожидать от только аллергии, которая, к счастью, бывает редко на коллаген и еще реже — на синтетические средства, так как препараты проходят тщательную проверку на пригодность.

Осложнения в виде локального отека и воспаления удается, как правило, купировать без значительного ущерба для внешности пациента, иное дело — инъекции значительных количеств препарата для увеличения размеров молочных желез, исправления формы ягодиц, мягких тканей конечностей и т.д.

Эта третья волна нарастания интереса к безоболочечным средствам образовывалась постепенно и связана с полиакриламидным гелем (ПААГ). В конце 1960-х — начале 1970-х гг. для медицинских целей и, в частности для увеличения молочных желез, в европейских странах начали применять протезы из настолько густого полиакриламидного геля, что он мог сохранять форму и фактически не нуждался в создании дополнительной оболочки (Г.Пешкова 1971г.) [9]. Однако публикации на эту тему скупы, и в таком виде не заинтересовали медицинских специалистов.

Ситуация изменилась после синтезирования в Украине в конце 1980-х г. жидкого полиакриламидного геля, на 95% состоящего из воды, который можно было вводить в ткани с помощью шприца. Гель получил название «ИНТЕРФАЛ» и после различных испытаний был разрешен к применению вначале на Украине, а с 1994 г. и в России. Основными объектами для введения геля стали молочные железы, мягкие ткани конечностей, ягодицы, лицо. В 1995 г. в России синтезирован свой вариант ПААГ, получивший название «ФОРМАКРИЛ». Имеются серьезные морфологические исследования, которые сравнивают оба геля и показывают положительные и отрицательные стороны каждого [10].

В конце 1990-х гг. эти гели проникли в Болгарию, Китай («ИНТЕРФАЛ»); Италию («ФОРМАКРИЛ» с получением сертификата ЕС), в 2000 г. — в Данию, Бразилию, Аргентину и другие страны, где к нему наблюдается быстрорастущий интерес.

На 9-м Европейском конгрессе Европейского общества пластической, реконструктивной и эстетической хирургии, состоявшемся в Риме в сентябре 2001 г., ПААГ был представлен названиями «ФОРМАКРИЛ», «БИОФОРМАКРИЛ» — Италия; «АКВАМИД» — Дания. Понять причины столь резкого возрастания интереса к инъекционным методам увеличения объема тканей очень просто. В рекламном проспекте, распространенном фирмой «Q-MED», создавшей «РЕСТИЛАЙН», приводились результаты маркетинговых исследований и сообщалось, что в ближайшее время доходы от нового препарата могут превысить 1 млрд долл. США. Что же говорить о ПААГ, который значительно дешевле в изготовлении, имеет очень широкий спектр применения и, главное, может вводиться в объемах, в сотни раз превышающих объемы «РЕСТИЛАЙНА».

Общество пластических и эстетических хирургов (ОПРЭХ) России на страницах журнала «Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии» постоянно предоставляет возможность опубликовать научные материалы и клинические наблюдения, посвященные ПААГ. В 2000 г. по инициативе президиума Общества был созван «круглый стол», на котором в течение двух дней обсуждались проблемы, связанные с введением ПААГ в область молочных желез. Практически все врачи, проводившие инъекции, уверяли, что вводят гель не в железы, а под них, т.е. в межфасциальное пространство между железой и большой грудной мышцей.

Многочисленными анатомическими, клиническими, ультразвуковыми и другими исследованиями к настоящему времени доказана невозможность изолированного введения геля в практически не поддающееся изолированию пространство [5].

В результате дискуссии было принято решение не рекомендовать членам ОПРЭХ вводить гель для увеличения размеров молочных желез. Опубликованы статьи, предупреждающие о серьезных осложнениях, возникающих после введения ПААГ в ткани нижних конечностей [7].

Осложнения, возникающие после введения больших объемов ПААГ, значительно серьезнее, чем при инъекциях малых количеств ранее упомянутых препаратов, поэтому необходим более тщательный их анализ с выявлением вероятных причин. Попробуем сформулировать их.

Первое и наиболее серьезное — воспаление. Картина воспаления в месте введения геля достаточно типична. Неожиданно, без видимой причины, возникает отек мягких тканей со всеми присущими острому процессу признаками — краснота, отечность, резкая болевая реакция, повышение температуры тела до 38,5-39,0°, расстройство функции. Если воспаление на конечности, пациент не может наступить на ногу; если в области молочной железы — ограничены движения рукой, не может лечь на бок или живот. Основные жалобы — резкая, жгучая, рвущая боль в пораженном регионе. Вскрыть очаг под местной анестезией практически невозможно, так как инъекция анестетика многократно усиливает боль. Даже под наркозом, как правило, внутривенным, пациент дергается и стонет во время ревизии раны. Резкая болезненность сохраняется в течение длительного времени и после ликвидации острого периода. Перевязки, во время которых промывают рану и выдавливают гель, чрезвычайно мучительны для больного. По нашим наблюдениям, флегмоны, возникшие на месте введения ПААГ, значительно более болезненны, чем флегмоны, развившиеся по другим причинам. Это позволяет предположить повышенное содержание в тканях гистамина и других медиаторов воспаления. Мы предполагали также, что боль усиливается от резкого сдвига рН раны в кислую сторону, однако проведенные изучения состояния рН не подтвердили данное соображение.

После первичного вскрытия очага, которое, по косметическим соображениям (т.к. все пациенты обращались в косметических целях), бывает не очень широким — разрезы, чаще по 3-4 см, с оставлением трубчатых дренажей — процесс переходит в хроническую стадию, которую правильней было бы назвать подострой, поскольку болевые ощущения остаются на все время вплоть до полного излечения.

Прогнозировать время окончания воспаления совершенно невозможно. Мы наблюдали пациенток, у которых воспаление продолжалось в течение года с периодическими обострениями.

Характерно для клинической картины появление в ране значительных порций геля спустя некоторое время после вскрытия и эвакуации основной массы. При морфологическом изучении биоптатов «…в ткани обнаруживаются фрагменты геля в различной степени лизиса, окруженные микрофагами, осуществляющими резорбцию геля. Фрагменты разделены грануляционно-фиброзной тканью разной степени зрелости с выраженной воспалительной инфильтрацией нейтрофильными лейкоцитами, микрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками (подострое или хроническое воспаление)…» [10].

В подавляющем большинстве случаев процесс наблюдается только в одном месте, несмотря на то, что гель был введен в другие отделы мягких тканей и, как правило, симметрично. Воспалительные явления развиваются не сразу, а через несколько лет. Мы наблюдали пациенток с гелевыми флегмонами, возникшими через 5-6 лет. Причем все это время они чувствовали себя вполне комфортно и были довольны результатами. А.А.Адамян [1] считает, «…что уже с момента инъекции геля начинаются динамические процессы как в самом полимере, так и в формируемой вокруг него капсуле и в прилежащих тканях. Дальнейшее развитие этих процессов приводит к возникновению клинических проявлений заболевания…». Авторы [1] рассматривают дистрофически-воспалительные изменения в тканях как абсолютно неизбежный процесс. Представляемый им материал основан на анализе только осложненных случаев введения геля в область молочных желез. В то же время имеется большое количество пациентов, у которых гель имплантирован в голени более 10 лет назад с очень хорошими результатами, да и далеко не каждая инъекция в область молочных желез заканчивается непременным воспалением. Что же является пусковым моментом, первопричиной?

Теоретически можно предположить несколько причин, вызывающих воспаление:

1. Недостаточная стерильность препарата. Положение следует признать маловероятным, так как изготовители гарантируют полную стерильность и проводят тщательные исследования готовых образцов. Мы также ни разу не обнаружили микробного загрязнения геля во время выборочных проверок перед инъекцией.

2. Инфицирование во время введения. Все манипуляции мы проводили в условиях чистой операционной общего хирургического отделения с соблюдением всех правил асептики. Слабое звено на этом этапе — забор геля из емкости. «ИНТЕРФАЛ» поставляется во флаконах по 40 и 200 мл. Известно, что все препараты, предназначенные для увеличения объема тканей в малых количествах, поставляются в шприцах уже готовые для инъекций.

Расфасовка геля перед инъекцией — очень важный момент. Если коснуться шприцом края пузырька, то можно получить загрязнение. Для предотвращения этого мы помещали емкости с гелем на 30 минут в раствор сильного антисептика. Врач в стерильных халате и перчатках извлекал из раствора пузырьки, стерильными ножницами срезал фольгу и удалял пробку, вытряхивал гель в стерильную емкость, после чего менял перчатки. Таким образом, возможность инфицирования геля во время его введения в значительной степени снижалась. Отсутствие воспаления в первые месяцы после манипуляции частично подтверждает данное положение. Частично — потому, что микроорганизмы могут попасть в глубокие слои геля, не соприкасающиеся с живыми тканями, а в геле они не имеют возможности размножаться из-за отсутствия органической питательной среды. Однако при определенных обстоятельствах — давление мышц, тупая травма — возможно перемещение слоев геля, и микроорганизмы могут попасть на благоприятную почву живых, но ослабленных тканей и начать бурное размножение.

3. Инфицирование в системе «гость-хозяин» (эндогенное). Общеизвестно, что инородное тело резко меняет вероятность инфицирования и условия возникновения воспалительного процесса.

В настоящее время установлено, что если для развития локального гнойного воспаления у здорового человека необходимо попадание в это место 105 единиц стафилококка, то при наличии протеза достаточно 102-103 единиц [2]. Абсолютно стерильные условия создать практически невозможно.

Б.С. Брискин на основании изучения 23000 бактериологических посевов установил, что бактериальная загрязненность чистых операционных составляет в среднем 0,8% [3]. В единичных клиниках созданы «гиперстерильные» или «ультрачистые» операционные, снабженные биологическими фильтрами и ламинарным потоком воздуха, в которых рекомендуется проводить имплантацию ортопедических суставов [14]. Автор [18], составив 18 групп причин, которые могут способствовать развитию воспаления, на 7-е место поставил наличие в организме эндогенных протезов — (ортопедические суставы, сердечные клапаны, мозговые шунты и т.д.). Он предположил, что протезы могут аккумулировать эндогенную инфекцию, установив, что в 56% случаев ее вызывает эпидермальный стафилококк.

Патогенные и сапрофитные микроорганизмы постоянно присутствуют на коже и слизистых оболочках. В обобщающей работе [8] приводятся данные о существовании на коже стафилококка в 85-100% случаев; в носу и носоглотке — 90 (в том числе золотистого стафилококка до 85%); во влагалище — эпидермального стафилококка 35-80 и грибов типа кандида 30-50%.

Известно, что состояние зубов — кариес, периодонтит, пародонтоз — существенно влияет на распространение микробов по организму. Сообщается [16] о необходимости постоянного наблюдения у стоматолога пациентам с имплантированными суставными протезами. Инородный материал, имплантированный в организм, стимулирует возникновение различных ответных реакций, в том числе и в самом имплантируемом материале. Нормальная ответная реакция организма — образование соединительнотканной (фиброзной) капсулы, которая также удерживает протез от миграции и защищает от повторных микробных инвазий. Инородное тело ослабляет иммунологические реакции организма [17]. Аналогичны изменения реакции связывания комплемента, каскада цитокинов и т.д. Капсула может быть различной по толщине и составу в зависимости от вида имплантируемого материала и локализации.

Наибольшее количество публикаций посвящено изучению формирования и состояния капсулы вокруг силиконовых протезов молочных желез. Капсула выражена всегда, толщина ее зависит от местных условий — диффузии олигомеров из протезов, подвижности протеза, воспаления вокруг протеза, гематомы и т.д. Авторы [4] констатируют двуслойную структуру капсулы при фиброзах и контрактурах, причем внутренний тонкий слой капсулы имеет толщину от 0,04 до 0,4 мм, а наружный слой от 1,5 до 8,0 мм. Что же касается ПААГ, то вокруг него нет единой капсулы — она образуется только вокруг основного массива имплантата толщиной 0,02-0,15 мм и формируется очень поздно. Столь малая способность к капсулообразованию доказывает биоинертность материала, но всегда ли это благо, если материал вводится в большом объеме?

По материалам [11] при электронно-микроскопическом исследовании титановых минипластинок для фиксации сломанных костей при закрытых переломах и извлеченных после их консолидации в 36% случаев на поверхности титана обнаружили микробное загрязнение, представленное разными видами грибов, телами ланцелота и т.д. Никаких клинических данных за наличие воспаления у пациентов не было, заживление костей прошло первичным натяжением. Все операции проводились в стерильных условиях, но авторы все же склонны предположить бактериальное загрязнение, возможно, из воздуха во время операции. Легко предположить, что при больших объемах такого материала, как гель, в нем возможен рост подобных сапрофитных форм микроорганизмов.

Существует мнение, что вокруг всех видов имплантируемых материалов, кроме капсулы, образуется так называемая «биооболочка» [13]. Механизм ее образования неясен, но существование документально подтверждено. Как уже упоминалось, сам материал привлекает бактерии и гликокаликсный матрикс вокруг инородного тела защищает бактерии как от антибиотиков, так и от естественных защитных механизмов, включая антитела и фагоцитоз. Существуют предположения, что биооболочка протеза может задерживать бактерии вокруг него, не позволяя им развиваться. В этих случаях воспаление возникает после постепенного накопления биооболочкой критического уровня микроорганизмов, которое может составлять от 7 месяцев до 5-7 лет. Если принять это положение, то отсутствие капсулы при сохранении структуры и большом объеме материала можно трактовать и как отрицательный фактор.

Во-первых, повторение манипуляции вокруг имплантата — добавление новых количеств геля для выравнивания контуров увеличивает риск инфицирования еще и тем, что частично разрушает биооболочку, которая сдерживает рост бактерий. Инъекции, впрочем, могут и временно упаковывать их в более глубокие слои геля.

Во-вторых, фактор подвижности протеза, о котором уже упоминалось, выходит здесь на первое место вследствие неразвитости капсулы. Куда бы ни был введен гель, он испытывает давление со стороны подлежащих мышц, не говоря уже о внешних воздействиях на ткани. Клинический опыт автора статьи свидетельствует, что мышечная ткань выдавливает гель довольно быстро, даже если он был в нее введен, и всегда остается свободной.

Наблюдая несколько десятков пациентов с воспалительными осложнениями после инъекции геля в нижние конечности, ягодицы, переднюю брюшную стенку, мимические мышцы, мы ни в одном случае не обнаружили нарушения мышечной функции после ликвидации воспалительных явлений. Сократимость мышц восстанавливалась в полном объеме. При открытой ревизии ран мы ни разу не видели расслоения мышечной ткани или ее некрозов — процесс всегда ограничивался жировой клетчаткой. Описывается [5] наличие скоплений геля в большой грудной мышце у женщин после инъекционной маммопластики. Вероятно, это можно объяснить как чрезмерным количеством введенного геля на большом протяжении, так и меньшей функциональной активностью большой грудной мышцы у женщин, по сравнению с мышцами нижних конечностей.

Распространение недостаточно инкапсулированного геля вдоль клетчатки и сосудов из-за механического воздействия увеличивает площадь его контакта с тканями, способствует его «перемешиванию», т.е. перемещению слоев и появлению на границе с ишемизированными от давления тканями микроорганизмов, которые раньше могли находиться в более глубоких слоях геля и не имели с ними контакта.

Таким образом, из представленного краткого обзора видно, что теоретически существует множество вероятностей возникновения бактериальной инфекции вокруг геля, и один из способов ее профилактики — создание материала с активными антимикробными качествами.

4. Следующее по частоте осложнение — пигментация кожи над гелем и его смещение (миграция). Изменение окраски кожи голеней над скоплением геля мы наблюдали примерно у 8-10% пациенток. Пигментация появляется через 6-8 месяцев и позже и проявляется в виде серых с синим оттенком пятен, которые при растирании кожи временно исчезают, но тотчас возвращаются вновь. Пальпаторно под кожей определяются небольшие неровности, кожа истончена — это заметно при собирании ее в складку. Более выражена пигментация при подкожном введении геля, но встречается и при подфасциальном. При морфологическом исследовании констатируется картина умеренной макрофагальной инфильтрации.

Наряду с асептическими и субклиническими проявлениями воспаления в глубоких слоях дермы причиной пигментации может быть и давление геля на подкожную клетчатку, которое вызывает ее атрофию. В результате гелевые массы оказываются непосредственно под кожей. Подлежащие мышцы при сокращении выдавливают гель кнаружи, при подфасциальном введении — через перфорационные отверстия в фасции для мелких вен, связывающих глубокую и поверхностную венозные системы. Из-за отсутствия капсулы смещение геля под воздействием мышц неизбежно, и если гель соприкасается с мышцей, он будет смещаться вдоль ее волокон. Это обстоятельство, в частности, убедительно доказано Н.О.Милановым после исследования женщин с инъекционным увеличением молочных желез.

Часто под пигментированным участком кожи голеней определяются плотные, иногда болезненные, инфильтраты, которые располагаются вдоль большой подкожной вены.

После введения избыточных количеств геля в губы, лобную и окологлазничную области скопления геля в виде плотных мелких узелков наблюдается у мышечных границ. На верхней губе — либо кверху от круговой мышцы у места ее слияния с поднимателями губы, либо под слизистой оболочкой. По форме и консистенции подслизистые включения похожи на ретенционные кисты мелких слюнных желез. В области лба избытки геля локализуются у сухожильных перемычек фронтальных мышц; в окологлазничной области — тотчас за пределами круговой мышцы или кнаружи от нее. После вскрытия этих образований в приротовой области со стороны полости рта выделяется дегидратированный гель в виде желтоватой кашицеобразной массы. Обнаруженные скопления тотчас исчезают, но через некоторое время могут появиться вновь. Вероятно, работающие мышцы не сразу освобождаются от геля и продолжают его выталкивать. Нам приходилось наблюдать пациентку, которой мы выводили гель из приротовой области трижды с интервалом 4-6 месяцев. Возможно, что причиной этих осложнений на лице является избыточное введение геля в конкретную область.

Атрофические изменения кожи голеней, вероятно, неизбежное следствие метода. Наряду с нагрузкой мышц и подвижностью следует учесть и фактор компрессии вен гелевой массой с неизбежным ослаблением венозного оттока.

К настоящему времени мы не обнаружили доказательств спонтанной биодеградации полиакриламидного геля. Согласно сведениям, предоставленным изготовителями, сетчатая структура полимера устойчивая и может разрушаться только под влиянием внешних воздействий. Главная из них — инфицирование.

Водная среда макромолекулы геля при определенных условиях может служить питательной средой для роста бактерий. Жизнедеятельность ряда бактерий может вызвать образование активной формы кислорода (АФК), который, воздействуя на лабильные связи сетчатой макромолекулярной структуры, разрушает их.

При этом (рисунок ниже) сетчатый полимер переходит в линейный и теряет воду.

При длительном воспалительном процессе весь полимер переходит в линейный и представляет собой уже не гель, а крошкообразный полимер.

ВЫВОДЫ

В данной статье затронута только часть проблем, возникающих при использовании теоретически «безвредного» инъекционного аугментационного материала.

Если удастся создать столь же безвредный материал с постоянной антимикробной активностью, исключающей вероятность влияния бактериальной инвазии; если всеми имеющимися средствами удастся доказать его способность не изменяться под влиянием тканевой среды, т.е. будут соблюдены условия для создания идеального материала, то все равно останутся вопросы: сколько геля можно вводить в различные участки? Тонкая капсула — это достоинство или недостаток?

Нам представляется, может быть, и ошибочно, что при введении значительных объемов геля более толстая капсула (0,3-0,4 мм) смогла бы лучше удержать материал от смещения и прорастания.

По всей вероятности, в свете разобранных обстоятельств введение больших объемов геля данной структуры малоперспективно, поскольку при столь незначительной толщине капсулы всегда будет существовать возможность перемещения слоев геля с оседанием на нем эндогенной микрофлоры, в отличие от других видов имплантируемых материалов, которые могут по объему превышать количество инъекционного субстрата. Капсула, образующаяся вокруг силиконовых протезов молочных желез, ягодиц, голеней, в сочетании с их малоподвижностью относительно окружающих тканей защищает их от инфицирования.

При малых же объемах для внутрикожных и подкожных инъекций на лице более тонкая капсула должна способствовать быстрейшей адаптации геля и его полной замене соединительной тканью.

Что лучше — антибактериальный, надежно, но нежно инкапсулированный материал или материал, постепенно теряющий свою структуру и становящийся собственной тканью организма?

Мы надеемся узнать соображения наших коллег по этим и другим поставленным в статье вопросам.

ЛИТЕРАТУРА

1. Полиакриламидный маммарный синдром: клиника, диагностика и лечение. А.А.Адамян, А.М.Светухин, Н.Д. Скуба и др. // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2001 № 4. С. 20-32.
2. АлександерД. Иммунология для хирургов: Пер. с англ. М., 1974.
3. Брискин Б.С. Внутрибольничная инфекция и послеоперационные осложнения с позиций хирурга // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. № 4. Т.2. С.1-6.
4. Лукомский Г.И., ШехтерА.Б., Эль-Сайд А. Капсулярные фиброзы и их лечение после маммапластики силиконовыми эндопротезами // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. № 1. С. 75-83.
5. Миланов И.О., Донченко Е.В., Фисенко Е.П. Контурная пластика полиакриламидными гелями. Мифы и реальность// Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. № 4. С. 63-69.
6. НеробеевА.И. Оценка эффективности применения полиакриламидного гидрогеля для коррекции мягких тканей нижних конечностей // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. № 3. С. 67-71.
   НеробеевА.И., Осипов Г.И., Малаховская В. И. Опыт применения полиакриламидного геля для контурной пластики мягких тканей // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. № 2. С. 11-21.
7. Строганов В.П. Нормальная микрофлора — как интерпретировать это понятие? // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. №1. Т. 1. С. 1-3.
8. Пешкова Г. Пластические операции при косметических дефектах//Авиценум, Прага, ЧССР, 1971.
9. ШехтерА.Б., Лопатин В.В., Чочия С.Л. Инъекционный полиакриламидный гидрогель «Формакрил» и тканевая реакция на его имплантацию // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. № 2. С. 11-21.
10. The behaviour of titanium as a biomaterial / Acero J. Calderon etal.//J. Cranio-Maxillofacial Surgery. 1999. № 2. Vol.27. P.117-123.
11. Ainscow D.A., Denhem R.A. The risks of hematogenous infection in total joint replacements//J. Bone Joint Surgery. 1984. №66(13). P.580-591.
12. CulleyC., Carson J. Management of prosthesis infections in urologic surgery // Urologic Clinic of North America. 1999. № 4. Vol.26. P.829-838.
13. Dickinson G.M., Bisno A.L Antimicrobial prophylaxis of infection // Antibacterial therapy, in vitro testing, pharmacodynamics, pharmacology, new accents. 1998.
14. Fry D.E. Antibiotics in surgery. Overview // Am. J. Surg. 1988. № 155. P. 11-22.
15. Antibiotic prophylaxis for dental patients with joint prosthesis. A decision analysis / J.J.Jacobson, S.Schweitzer, D.J. De Porter et al // Int. J. Tech. Asses Healthcare, 1990. № 6. P.569-597.
16. Remes A., Williams D.F. Immune response and biocompatibility//Biomaterials, 1992. 13L P.731-734.
17. Scevola D. La profilassi antibiotico nella practicachirurgica e medica// Edizioni Micom. S.R. 1998. P. 128.