Записаться на консультацию
меню
MENUMENU
Боровиков и Тамаров пластическая хирургия

Полиакриламидные гели

Полиакриламидные гели, их безопасность и эффективность (обзор)

Н.И. Острецова, A.A. Адамян, A.A. Копыльцов, А.В. Николаева-Федорова
Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, г. Москва

ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие для объемной и контурной пластики мягких тканей предложен ряд гидрогеле-вых материалов, сходных по консистенции с жировой тканью. К их числу относятся полиакриламидные (ПАА) гидрогели. Как и многие полимерные материалы медицинского назначения, изначально они были разработаны для технических целей [1].

Для пластической хирургии ПАА гидрогели предлагаются разработчиками как один из современных инъекционных материалов. Их преимуществом являются достаточная простота и легкость инъекции, возможность стерилизации радиационным методом, стабильность при хранении, желеобразное состояние и огромное содержание воды, что, по мнению разработчиков, обеспечивает сходство геля с живыми тканями. Следует заметить, что в России попытки создания инъекционных акриловых гидрогелей для увеличения мягких тканей были еще в 70-80-х годах прошлого столетия [2, 3]. Клинического применения материалы не нашли. В последнее время новые ПАА гидрогели «Интерфалл», «Формакрил» и др. стали применять в России и странах СНГ для контурной и объемной пластики мягких тканей.

Однако с началом широкого их клинического применения стали появляться сообщения о возникающих осложнениях. Мы сделали попытку выявить возможные причины негативных клинических результатов. С этой целью был проведен поиск научной и патентной литературы по созданию, исследованию и применению полиакриламидных гидрогелей (ПААГ) в пластической хирургии. Результаты поиска и собственные результаты клинических наблюдений приведены в настоящей работе.

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА

Полиакриламидные гидрогели для инъекционного введения — это желеподобные вещества с тиксотропными свойствами. В составе таких гелей содержится около 95 % воды. При приложении небольшого давления такие гели легко фрагментируются на мелкие доли, а после снятия напряжения фрагменты снова объединяются. Это свойство гелей позволяет вводить их в организм обычным хирургическим шприцем через «камфорную» иглу. После инъекции фрагменты геля снова должны образовывать агрегаты, заполняя всю имеющуюся полость. Типичным представителем таких гелей является ПААГ «Формакрил».

В литературе встречаются разнообразные аббревиатурные обозначения полиакриламидных гелей: PAG, PAMG, ПААГ, РАМ и др. Во многих работах их называют также биогелями. Следует отметить, что полиакриламидные гели — продукты синтетические, а не природные, поэтому, по нашему мнению, добавление приставки «био» к их названию неправомерно и может привести к полному хаосу в классификации имплантируемых материалов.

В настоящее время для контурной и объемной пластики предлагаются различные варианты полиакриламидных гидрогелей: Interfall, Formacryl, Bioformacryl, Argiform, Amazing Gel [4, 5] и др.

Гель «Интерфалл» («Interfall Gel») — первый инъекционный тиксотропный гелевый материал для увеличения мягких тканей, малоохарактеризованный, выпущенный на Украине (АО «Киевмедпрепарат»).

Гидрогель «Формакрил» («Formacryl») — аналог «Интерфалла» — представляет собой поперечно-сшитый полиакриламид с разветвленной структурой. Это прозрачный, бесцветный, гомогенный материал же-леподобной консистенции, состоящий из 5 % полимера и 95 % апирогенной воды, имеющий следующие характеристики: показатель преломления 1,334-1,338; рН = 7-8,5; окисляемость — 0,2 [6, 7]. Содержание неполимеризованного акриламида в геле не регламентировано. Выпускается в России фирмой «Биоформ».

«Bioformacryl» — аналог геля «Формакрил», зарегистрированный в Италии фирмой PROGEN. Содержит 0,04 % неполимеризованного акриламида.

«Argiform» — антибактериальный гидрофильный полиакриламидный гель с 0,03 % акриламида (АА). Антибактериальный эффект обеспечивается наличием серебра.

«Amazing Gel» (PANG), производства компании FUHUA в Китае, состоит из полиакриламидного гидрогеля и содержит биологические факторы роста «bTGF» и «EGF».

Полиакриламидные гидрогели созданы на основе полиакриламида, который получают из акриламида (АА). Акриламид — непредельное соединение с двойными связями, легко полимеризуется. В общем виде:

Химические свойства акриламида определяются наличием амидной группы и двойной связи, сопряженной с карбонилом свойства полиакриламида — наличием амидной группы [8]. В гелях полиакриламид имеет пространственное строение («сшит»). Недостаточная полимеризация АА или слабая сшивка ПАА приводят к наличию в геле остатков реакционно-способных функциональных групп. Кроме того, ПААГ может содержать другие побочные продукты полимеризации.

РЕЗУЛЬТАТЫ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ТОКСИЧНОСТЬ ПОЛИАКРИЛАМИДА

Полиакриламид считается нетоксичным продуктом [9,10]. Однако при контакте он может вызвать раздражение глаз; при пролонгированном или повторном контакте с кожей он может вызывать раздражение кожи и дерматит; при длительной или чрезмерной ингаляции — раздражение дыхательных путей, а при поглощении — раздражение пищевода [11]. Все это относится и к сшитому полиакриламиду [12]. Вопросы токсичности всегда возникали при применении полиакриламидных материалов, что связано с присутствием в полимере неполимеризованного мономера — акриламида [13,14]. Изучение аспектов влияния остаточного мономера и побочных продуктов в ПАА особенно важно и необходимо при разработке материалов, предназначающихся для имплантации в организм.

Н.М. Перовой [15,16] для решения вопроса о принципиальной возможности использования ПАА в инъекционной пластике было проведено изучение токсических свойств полиакриламида и исходного мономера. Суммарная доза вводимого крысам ПАА составляла 200 — 250 мг/кг. Было установлено, что низкомолекулярный полиакриламид воздействовал на печень, нервную систему, периферическую кровь, вызывал изменения в почках; средне- и высокомолекулярные образцы оказывали патологическое влияние на органы воспроизведения. На основании экспериментальных данных изученные образцы полиакриламида не были рекомендованы в изделиях для эндопротезирования.

М. Huo, J. Huang и К. Qi, изучая в эксперименте полиакриламидный гидрогель (HPAG), установили, что он не сохраняет стабильность формы и местоположения, цитотоксичен. Авторы не рекомендовали использовать гель в качестве материала для имплантации в организм [17].

В США полиакриламиды не разрешены для эндопротезирования. Допуская использование полиакриламида в других областях, правительство, Управление по применению лекарств и пищевых продуктов (FDA) и Агентство по защите окружающей среды (ЕРА) регулируют количество остаточного мономера акриламида в ПАА и количество полимера, которое может быть применено [13].

ТОКСИЧНОСТЬ АКРИЛАМИДА [18-22]

Акриламид является токсичным продуктом. Вопросам изучения токсичности АА было посвящено большое число исследований. В ПАА гидрогелях акриламид может присутствовать вследствие неполной полимеризации или очистки полимера, а также его деструкции. Сейчас даже в рекламных изданиях подчеркивается необходимость приобретения знаний об акриламиде в связи с его токсичностью [5].

Общее действие на животных и людей. При поражении акриламидом возникают признаки и симптомы местного и системного действия. Местное действие выражается в раздражении кожи и мышечных мембран, характеризуется образованием волдырей и шелушением кожи пальцев рук и ног, их посинением. Системное действие включает воздействие на иммунную, центральную и периферическую нервные системы. Действие на центральную нервную систему характеризуется чрезмерной утомляемостью, сонливостью, потерей памяти и головокружением. При сильном отравлении могут иметь место контузии, потеря ориентации и галлюцинации. Характерный признак — атаксия грудной клетки, иногда сочетающаяся с нистагмом и неясной речью. Признак общего воздействия — чрезмерный отек конечностей. В течение нескольких месяцев после периферической нейропатии могут появиться признаки заболевания центральной нервной системы, повреждения вестибулярного аппарата, потери ориентации. Периферическая нейропатия может включать потерю рефлекса сухожилий и атрофию мышц в периферических отделах конечностей. Для автономной нервной системы показателен чрезмерный отек, расширение периферических сосудов, трудности мочеиспускания и дефекации. После прекращения воздействия АА в большинстве случаев наступает выздоровление, хотя период реабилитации длительный и может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет.

Нейротоксичность. Нейротоксический эффект АА впервые был отмечен у людей, получивших токсические дозы из окружающей среды, а затем был воспроизведен на животных. Еще в 1966 году P.M. Fullerton и J.M. Barnes впервые показали в эксперименте на крысах, что акриламид повреждает периферические нервы [23]. Это явление было сходно с клинической картиной большинства случаев интоксикации у людей. После указанных наблюдений акриламид стал одним из самых широкоприменяемых веществ для создания экспериментальной модели нейропатии у животных.

Yoshimasa Kinoshita и соавторы, используя метод магнитного резонанса, показали, что при ежедневной дозе акриламида 50 мг/кг в течение 8 дней (крысам, внутрибрюшинно) у животных развивается атаксия, а также слабость конечностей. Авторы считают, что такая доза акриламида может быть моделью акриламидной энцефалопатии не только биохимически, но и структурно [24].

D.C. Dorman, изучая факторы, влияющие на нейро-токсичность, исследовал различные нейротоксины, в том числе и акриламид, и доказал, что все они продуцируют аксонопатию, селективные поражения нейронов нервной системы и повреждение глиального нейронного метаболизма [25].

Мутагенность и каниеоогенность. По данным IARS [19], имеется достаточно много признаков развития опухолей у грызунов под воздействием АА. При оральном применении у крыс отмечено прогрессирование перитонеальной мезотелиомы, обнаружены опухоли в области яичек и щитовидной железы у самцов; у самок отмечались фолликулярные опухоли щитовидной железы, маммарные опухоли, глиальные опухоли ЦНС, папилломы ротовой полости, аденокарцинома матки и аденома клиторальной железы. При внутрибрюшинном введении АА мышам линии «А» отмечены перечисленные признаки и множество легочных опухолей. Акриламид был испытан как инициатор опухолей кожи. Он вызывает дозозависимое увеличение признаков скваматозно-клеточных папиллом и карциномы кожи.

Признаки канцера у людей недостаточно убедительны. Среди рабочих, подвергшихся воздействию АА и умерших по другим причинам, были проведены тщательные исследования. В первой группе, где дозы воздействия были небольшими, непродолжительно и с короткой латентностью, серьезной предрасположенности к раку не выявлено. Во второй группе, при больших дозах АА, наблюдали незначительное увеличение смертности из-за рака поджелудочной железы.

При оценке канцерогенного и мутагенного действия АА на живой организм установлено, что:

  • в экспериментальных исследованиях АА и его метаболит — глицидамид — образуют ковалентные связи с ДНК;
  • у животных (крысы) и у людей АА образует ковалентные связи с гемоглобином;
  • АА вызывает генные мутации и отклонения хромосом в яйцеклетках мышей и крыс и образует ковалентные связи с protamines в эмбриональных клетках мышей in vivo;
  • АА вызывает трансформацию клеток у мышей клеточной линии.

По сумме всех признаков Агентство по защите окружающей среды (ЕРА) США классифицировало акриламид как канцероген группы «В2″[20]. В настоящее время ACGLH классифицирует его как «А3″(канцероген у животных) [21], a IARC как «2А» [22]. Акриламид может быть моделью канцерогена [26].

Влияние на репродуктивную ФУНКЦИЮ. Информации о действии акриламида на репродуктивную функцию у человека нет. В экспериментальных исследованиях на животных было доказано отрицательное воздействие акриламида на репродуктивную функцию. Ежедневная, в течение 5 дней, доза АА в количестве более 15 мг/кг вызывала репродуктивные изменения у грызунов [27]. По последним данным, АА не оказывает влияния на репродуктивную функцию самок, но вызывает поражение спермы (снижается подвижность, изменяется морфология) вплоть до гибели [28].

Действие лозы и реактивность. Оральное применение акриламида приводит к заболеванию нервной системы и у человека, и у животных. Однако в США по данным ЕРА, ежедневная доза АА в количестве 0,0002 мг/кг в пище допустима [20]. Установлено, что в среднем человек потребляет в день 0,3-0,8 микрограмма акриламида на 1 кг веса тела [29].

В экспериментальных исследованиях при введении АА крысам через желудочный зонд было показано, что большие дозы акриламида (ежедневная доза АА в количестве 60 мг/кг, в течение 5 дней) вызывают нейро-патию и нейротоксический эффект, а низкие хронические дозы вызывают эндокринные нарушения, связанные с щитовидной железой, тестикулярными и маммарными опухолями. Нарушение эндокринной системы отмечено при очень низких общих концентрациях АА (всего около 14 мг/кг) при дозе 2 мг/кг ежедневно в течение 2-7 дней [30].

Ежедневная доза АА 50 мг/кг крысам внутрибрю-шинно в течение 8 дней может быть моделью акрила-мидной энцефалопатии [24].

Летальные дозы токсичности у разных авторов отличаются. По данным, приведенным В.О. Шефтелем, для мелких животных ЛД50 акриламида составляет 150-180 мг/кг [31]. По материалам последних лет, LD50 акриламида при внутрибрюшинном введении составляет 90-170 мг/кг [22] и 90-220 мг/кг [32]. Для полиакриламида LD50 составляла 5,3-3,6 г/кг, а расчетная суммарная пороговая доза — 20 мг/кг[16]. При дермальном контакте LD50 акриламида составляет 400 мг/кг, а для сшитого ПАА — более 2000 мг/кг [12].

МЕХАНИЗМ БИОДЕГРАДАЦИИ ПОЛИ- И АКРИЛАМИДА

Полиакриламид, как любое инородное тело, в живом организме подвергается изменению. Гидрофильная структура полиакриламидных гидрогелей обеспечивает возможность интенсивного взаимодействия их с живым организмом. В условиях in vivo возможны дегидратация и окисление гидрогелей. Явление дегидратации гелей отмечалось многими хирургами, использовавшими ПААГи. Например, Р.Х. Маго-мадов отмечал, что в условиях эксперимента на крысах объем подкожно инъецированного полиакриламидного гидрогеля «Интерфалл» снижался в течение первых 3 суток более чем на 50 % [33].

В работе С.М. Дегтяревой и соавторов [34] было показано, что гидрогели на основе полигидроксиэтилме-такрилата в организме подвергаются биодеградации. Процесс начинается уже с первых дней после имплантации. Через 1 год имплантат фрагментируется, и основная масса его замещается соединительной тканью.

Н.М. Перова связывала токсическое действие исследованных ею полиакриламидов с процессами их биодеструкции [16].

В работе Е.А. Smith и соавторов [35] подтверждается возможность в условиях in vivo деградации полиакриламида и выделения акриламида.

Меченые по Си микросферы высокосшитого полиакриламида в виде частиц размером 0,25-0,3 микрона уже через 40 минут после введения внутривенно и внутрибрюшинно были поглощены макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. При любом введении они обнаруживались в печени и селезенке, костном мозге. Время полураспада меченых частиц составляло 10-14 недель, общая доза ПАА — 164 мг/кг [36].

В работе М. McClelland и соавторов [37] было показано, что полиметилметакрилат (сходный по химической основе с полиакриламидом) подвергается фагоцитозу и распаду.

В 1997 году была опубликована статья А.Б. Шехтера и соавторов [6] по результатам исследования тканевой реакции на имплантацию полиакриламидного гидрогеля «Формакрил». Авторами были выявлены факты резорбции геля с поверхности макрофагами и прорастание его соединительнотканными тяжами, вызывавшими фрагментацию геля. Это свидетельствует о нестабильности геля как имплантата, а следовательно, и о возможности его деструкции. Обнаруженные авторами в опытах на собаках скопления пенистых макрофагов между гелем и образованной вокруг него капсулой также являются признаком выделения из геля токсичных продуктов.

Связь токсичности полиакриламида с его деструкцией подверждается в работе [16]. М. Errasfa и F. Russo-Marie установили, что инъецированный подкожно мышам полиакриламидный гель (BioGel P-4) притягивал нейтрофилы. Это приводило к клеточной миграции и ассимиляции протеина в месте воспаления, вызванного инъекцией [38].

Приведенные данные свидетельствуют, что ПАА не остается интактным в организме. Продукты взаимодействия ПАА со средой организма неизвестны.

Акриламид в организме быстро и легко трансформируется. При оральном применении 10 мг/кг АА у крыс содержание его в крови сохранялось в течение 7 дней на уровне 12 % от исходной концентрации. В опытах in vitro было установлено, что АА ковалентно связывается с гемоглобином [39].

Установлено также, что неполимеризованный мономер АА, имеющийся в полиакриламиде, может реагировать с протеином, образуя ковалентно-связанные побочные продукты [40].

С помощью радиоактивной метки было установлено, что АА быстро выводится с мочой (40 % в первый день и 60 % за 4 дня). В течение первых 8 часов 8 % радиоактивного АА определялись как СО2, затем медленно количество СО2увеличивалось в течение суток. Главные метаболиты АА были обнаружены в печени (glutatione conjugation) и в моче (N-acethyl-3-amino-3-oxypropyl) cysteine [41].

В условиях in vivo АА через эпоксисоединение превращается в глицидамид. АА и его метаболит глици-дамид образуют ковалентные связи с ДНК и с гемоглобином [42].

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИАКРИЛАМИДНЫХ ГИДРОГЕЛЕЙ

Рассматривая результаты клинического применения ПААГов, мы пытались выявить из имеющихся публикаций главное: безопасность и эффективность применения гелей. Анализ проведен по опубликованным материалам последнего времени с акцентом внимания на областях инъекций, количестве использованного геля, сроках сохранения эффекта аугментации и видах осложнений, вызванных применением гелей. Все публикации по клиническому применению полиакриламидных гидрогелей имеются только в России, СНГ и недавно появились в Китае [43,44]. В США и многих странах Европы ПААГи не применяют для имплантации в организм.

А.И. Неробеев и соавт. [45] использовали гель «Формакрил» у 216 больных для контурной пластики губ, нижних конечностей, при Рубцовых изменениях тканей лица. Возникшие осложнения авторы разделили на невоспалительные и воспалительные, которые, в свою очередь, подразделены на негнойные и гнойные. К невоспалительным осложнениям отнесены смещение геля из зоны коррекции (чаще вниз), пальпаторное выявление у пациентов подвижности геля при подкожном его введении и существенное (более 2/3 введенного объема) рассасывание геля через 2-3 месяца после инъекции. Негнойные осложнения воспалительного характера, клинически проявлявшиеся отеком, гиперемией кожи, болезненностью, подъемами температуры, удавалось ликвидировать проведением десенсибилизирующей и гормональной терапии. У пациентов с гнойными осложнениями была применена активная хирургическая тактика и удаление геля. Контурную пластику губ проводили у 22 пациенток, вводя 0,8-2,0 мл геля в каждую губу. У 4-х пациенток возникли осложнения, в том числе у 2-х — гнойные, а у одной пациентки гель полностью рассосался. В целом авторы оценивают результаты применения геля «Формакрил» как хорошие — 65 %, удовлетворительные — 26 % и плохие — 9 %. Авторы заключают, что причины возникших у некоторых пациентов реактивных воспалений нуждаются в дальнейшем изучении.

Г.И. Лукомский и соавторы [46] применяли «Формакрил» для первичной пластики молочных желез и у пациенток, страдающих капсулярным фиброзом. По разработанной методике 22 пациенткам после удаления эндопротезов и капсулотомии в ретромаммарную полость был введен «Формакрил». В отдаленные сроки от 6 месяцев и до 2,5 лет признаков фиброза не выявлено. Однако у 6 пациенток в субареолярной зоне сохранялась избыточная плотность. У 4 пациенток из-за возникших осложнений гель был удален, двум другим проведены дополнительные инъекции геля. У 4-х пациенток отмечена «усадка» геля.

С.А. Плаксин [47] сообщает о 106 наблюдениях использования «Интерфалла» и «Формакрила» для увеличения объема молочных желез, мягких тканей внутренних поверхностей голеней, увеличения полового члена, объема бедер и ягодиц. Автор отмечает, что рассчитывать количество вводимого геля необходимо с учетом его «усадки» (исчезновения). В 37 % наблюдений из-за уменьшения объема потребовалось повторное введение материала. Применение геля позволяло устранять посттравматические и послеоперационные дефекты лица, голеней, большой грудной мышцы. Ранние осложнения развились у 2-х пациентов: у одного возник некроз участка кожи полового члена, потребовавший 2-х хирургических вмешательств для ликвидации дефекта; у другого развилась флегмона бедра, которая была широко вскрыта. У 6 пациентов выявлены воспалительные инфильтраты в сроки от 2 до 7 месяцев, причем у 3-х из них проведение противовоспалительных мер и физиотерапии оказалось неэффективным и потребовало удаления большей части геля. По мнению автора, немаловажными факторами, способствующими возникновению осложнений, являлись избыточное количество введенного геля и двухэтапность коррекции. На основании опыта автор считает оптимальными объемами геля для коррекции деформаций голени (70-90)х2 мл; молочных желез — (110-140)х 2 мл; для бедер и ягодиц — 130-150 мл. Применять инъекции геля для увеличивающей маммопластики автор не рекомендует. Для предотвращения возникновения воспалительных осложнений он советует ограничивать количество инъецируемого геля.

Хирурги, использовавшие гели для коррекции небольших дефектов, высказывали положительное мнение о материале.

Д.В. Давыдовым и соавторами [48] полиакриламидный гель был применен для реконструкции орбиты у 24 пациентов с анофтальмическим синдромом. Отдаленный период наблюдений составлял до 26 месяцев. Показана высокая эффективность и безопасность процедуры. Восстановление объема орбиты и коррекция были достигнуты у всех пациентов.

В 1997 году А.И. Неробеев и соавторы [45] доложили об опыте применения полиакриламидного геля у 515 человек. В 85 % наблюдений получены хорошие результаты. В 10 % случаев при отсутствии воспаления пациенты не были удовлетворены исправленными контурами, жалуясь на неровности. У 5 % больных развились осложнения, такие как изменение окраски кожи над местом введения, смещение геля из области инъекции, воспалительные явления. В 7 случаях гель пришлось удалить.

В.А. Виссарионов и соавторы [49, 50] применяли гель «Интерфалл» для исправления и больших, и малых дефектов: для устранения небно-глоточной недостаточности, для коррекции контуров лица, деформаций нижних конечностей и при маммопластике. Для коррекции контуров нижних конечностей инъецировали (70-90) х 2 мл; в случаях маммопластики вводили от 180 до 240 мл геля в каждую грудь. При выраженном тонусе мышц голеней объем геля уменьшали почти в 2 раза. Все осложнения авторам удавалось купировать своевременным лечением.

В 2000 году А.И. Неробеев [51], сообщая о 6-летнем опыте лечения 630 пациентов, указывает на фрагментацию геля, и, не отказываясь от инъекций, рекомендует отслеживать состояние пациентов в течение не менее 1-5 лет.

О.Г. Казинникова [52], используя гель «Формакрил» для увеличивающей маммопластики в количестве [(120-160) х 2 + (20-40) х 2 мл] клиническим опытом подтверждает токсическое действие ПАА при увеличении его дозы.

А.Е. Белоусов и соавторы, разбирая опыт лечения ранних (на 1-10 день) и поздних (1-5 лет) осложнений после увеличивающей маммопластики гелями «Интерфалл» и «Формакрил», отмечали перемещение гелей из области инъекции, сходные с миграцией инъекционного силикона [53].

И.О. Миланов и соавт. [54] для объективной оценки разделяют осложнения применения полиакриламидного геля на 2 группы: воспалительные и не связанные с воспалением. В клинической практике чаще приходится бороться с воспалительными осложнениями, приводящими к калечащим операциям, невзирая на своевременность предпринимаемого хирургического лечения. Из невоспалительных осложнений авторы считают наиболее важными: миграцию геля в прилежащие ткани, миграцию геля в отдаленные участки тела. Авторы акцентируют внимание на том факте, что являются принципиальными противниками «безоболочечного» использования любых ПААГов для увеличивающей маммопластики.

Мы имеем небольшой опыт использования полиакриламидного геля «Формакрил» (только по официальной клинической апробации), но располагаем значительным опытом лечения осложнений от применения полиакриламидных гидрогелей в других клиниках. Кроме того, в Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН проведены медико-биологические исследования ПААГов «Интерфалл» и «Формакрил» в эксперименте на животных, а также морфологические исследования тканей, инфильтрированных гелем, улице осложнениями, возникшими после инъекционной маммопластики. В результате исследований было установлено, что гель в организме подвергается дегидратации и сегментированию. Отдельные фрагменты геля мигрируют из зоны инъекции в лимфоузлы, образовывают небольшие гелеомы. Вся гамма различных по тяжести и характеру последствий инъекционной маммопластики ПААГа-ми рассматривается как проявление самостоятельного заболевания, названного «полиакриламидным маммарным синдромом» [55]. Наши результаты клинического применения ПАА гидрогелей приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты клинического применения ПАА гидрогелей

Область
использования
Число
пациентов
Макс,
объем на 1 пациента, мл
Результаты,
%
Срок
наблюдения, лет
Хорошие
и удовлетвор.
Осложнения
Молочная
железа
2
500
50
50
7
Голени
14
170
93
7
7
Рубцовые
деформации мягких тканей
5
80
100
7

Таблица 2. Результаты лечения пациентов с осложнениями

Область
применения геля
Число
пациентов
Объем
ранее введенного ПААГа, мл
Хороший
и удовлетв. результат лечения, %
Молочная
железа
10
800
25
Губы
5
5
20
Голени
3
170
82

Таблица 3. Анализ данных литературы по результатам клинического применения ПААГов

Область
применения
Ссылка
Число
пациентов
Объем
ПААГ, мл
Осложнения,%
Уменьшение
объема, %
Молочная
железа
Плаксин
С.А.[47]
21
(110-
140)x2
50-60
Казинникова
О. Г.[52]
4
(120-
1 60)x2 + (20- 40)x2
75
Виссарионов
В.А.[59]
169
(180- 240)x2
6,5
Кебуладзе
И.М.[62]
890
400
Лицо
Плаксин
С.А.[47]
25
16
30
Неробеев
А.И.[45]
14
до
10
Виссарионов
В.А.[59]
12
8
Голени
+ бедра
Неробеев
А.И.[51]
150+28
(20- 40)x2
9
до
75
Плаксин
С.А.[47]
76+8
(70-
90)x2
Казинникова
О. Г.[60]
37
50
Земсков
В.[61]
750
Виссарионов
В.А.[49]
167
(70-
90)x2
5,5
Фаллос
Плаксин
С.А[47]
22
1
Неробеев
А.И.[45]
3
Ягодицы
Плаксин
С. А.[47]
5
130-150
Губы
Неробеев
А. И.[45]
22
(0,8-
2)x2
18,3
до
100
Казинникова
О. Г.[60]
20
50
Небо-глоточная
недостаточность
Виссарионов
В.А.[59]
21

Результаты лечения в Институте хирургии им. А.В. Вишневского пациентов с осложнениями после инъекционной пластики полиакриламидным гелем приведены в таблице 2, а анализ данных литературы по результатам клинического применения ПААГов представлен в таблице 3.

Как свидетельствуют данные литературы, примерные дозы полиакриламидного гидрогеля составляли (мл):

  • при инъекциях в губы — до 5;
  • при коррекции голеней — около 180;
  • при увеличении молочных желез — от 300 и более;
  • при коррекции бедер — до 200.

Объемный эффект, достигаемый инъекций ПААГов, сохранялся непродолжительно, во многих случаях требовались повторные инъекции. При выраженном тонусе мышц достигаемый эстетический эффект (объем вводимого гидрогеля) уменьшался на 50 и даже на 75 % [45, 49, 54].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Морфологическими исследованиями капсул вокруг имплантированных гидрогелей ПАА доказано, что в условиях in vivo гель подвергается резорбции, и происходит разрушение геля с поверхности под воздействием макрофагов, что неминуемо сопровождается процессом выделения из гидрогеля продуктов биодеструкции, воздействие которых в виде различных осложнений описано клиницистами.

Можно предположить, что обнаруженные осложнения при использовании хирургами полиакриламидных гидрогелей могут быть связаны с наличием в исходном материале остатков мономера акриламида, который является высокотоксичным продуктом. Возможно, именно этим обусловлено развитие серьезных осложнений при больших массах введенного геля. К сожалению, в наиболее часто использованных гелях «Формакрил» и «Интерфалл» содержание акриламида не регламентировалось. В США Управление по пищевым продуктам и лекарствам (FDA), разрешая применение ПАА для использования только в косметических продуктах, ограничивает содержание мономера в полимере (не более 0,01 %) [13]. В России и в Китае даже последние варианты ПААГов, предлагаемых для инъекций в организм, содержат 0,03 — 0,04 % акриламида [4, 5].

Другой причиной возникновения осложнений может быть вредное воздействие на организм продуктов взаимодействия «осколков» полимера и биологических компонентов среды, окружающей имплантат [42]. Было доказано, например, что мономерный ак-риламид может реагировать со свободными SH-rpyn-пами протеинов, образуя побочное соединение cysteinyl-S-propionamide [56]. По данным литературы, можно заключить, что полиакриламидные гидрогели — продукты биоразрушаемые, а выделяемые из них вещества могут быть токсичными. Поскольку процесс биодеструкции происходит медленно, то и токсические продукты, в том числе акриламид, выделяются в таких малых дозах, что не вызывают осложнений. При наличии местного воспаления или частой травматиза-ции зоны имплантата процесс биодеструкции активизируется, соответственно увеличивая дозу выделяющихся токсических продуктов. Доза их возрастает также с увеличением объемов введенного полимера, будь то одномоментно, будь то повторными инъекциями.

В настоящее время существует предположение, что в малых объемах, а именно, при общей дозе не более 5 мл, гель «Формакрил» безвреден [57]. Однако по данным А.И. Неробеева и соавторов [45], введение даже небольшого количества геля в губы (от 0,8 до 2 мл в каждую губу) может вызвать осложнения. Причина, видимо, кроется в мимической активности губ и параоральной зоны. Проведенный нами на основании данных о токсичности ПАА и АА расчет свидетельсвует, что главной причиной осложнений может быть токсичность ПААГов (таблица 4).

Мы полностью разделяем точку зрения И.О. Миланова и соавторов [54], считающих инъекции больших доз полиакриламидного геля небезопасными для человека.

Модификация гелей путем снижения содержания неполимеризованного АА или добавления антимикробных веществ, не может полностью решить проблему безопасности, так как полиакриламидные гидрогели по природе являются биодеградируемыми.

Изоляция ПААГа помещением его в оболочку [58] может замедлить процесс резорбции геля, но не исключит осложнения. Опыт применения силиконовых гелевых и «наливных» эндопротезов молочных желез это подтверждает.

По нашему мнению, для исключения развития осложнений не следует вводить гель в больших объемах, а также в мягкие ткани механически активных зон органов, где гели более активно подвергаются деструкции.

Кроме того, необходимо учитывать такой фактор, как длительность сохранения эффекта увеличения. Известно, что никакие гидрофильные материалы (наполнители) не обеспечивают длительный эффект аугментации. Как следует из анализа клинических наблюдений, без дополнительных инъекций геля эффективность его как наполнителя мала, а повторные инъекции увеличивают общую дозу полиакриламида, что приводит к осложнениям. Мы ни в коей мере не отрицаем роль эндо- или экзогенной инфекции в развитии гнойных осложнений, но что запальным механизмом, создающим благоприятный фон для их возникновения, являются токсические продукты биодеградации геля, также несомненно. В противном случае эндогенная инфекция должна была вызывать гнойные осложнения при эндопротезировании примерно с такой же частотой, как при ПААГах, чего не наблюдается.

Таким образом, наш собственный опыт и данные научной литературы показывают, что по критерию безопасности полиакриламидные гидрогели нельзя отнести к универсальным инъекционным материалам с позиций перспективности. Эффективность применения малых доз ПААГов подтверждена клиническим опытом. Разработка объективных критериев оценки эффективности и безопасности использования любых инъекционных полимеров является актуальной задачей настоящего времени, ибо без этого все попытки совершенствования существующих материалов, равно как и создания новых, во многом бесперспективны.

Таблица 4. Соотношение объема инъецированного ПААГа и дозы ПАА

Объем
геля, мл
Содержание
ПАА, мг/кг
Рекомендации
500
357
недопустимо
200
144
недопустимо
100
71
недопустимо
50
35
опасно
5
3,5
допустимо

ЛИТЕРАТУРА

  1. Peppas N.A., Lusting S.R. In: Hydrogels in medicine and pharmacy; Peppas N.A., Ed.; BocaRaton. 1986. Vol. 1. P. 57-83.
  2. Хромов Г.Л., Давыдов А.Б., Даурова Т.Т. Создание и исследование свойств биосовместимых пеноматериалов для эндопротезирования
    // Синтетические полимеры медицинского назначения. Ташкент: «ФАН», 1973. С. 44.
  3. Горбачевский В. Н., Павлык В.И. Экспериментально-клиническое обоснование применения полиакриламидного геля для коррекции
    фонаторной функции гортани // Материалы Всесоюзного симпозиума «Синтетические полимеры медицинского назначения». Киев, 1989.
  4. All about lip augmentation. Enhancement Media, http://www.lipaugmentation.com/microimplants.html
  5. Cosmetic surgery world news. Berlin conference. www.faceshapers.co.uk
  6. Шехтер А.Б., Лопатин В.В., Чочия С.Л., Матиашвили Г.Т. Инъекционный полиакриламидный гидрогель «Формакрил» и тканевая реакция на его имплантацию // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. №3. С. 11-12.
  7. Лопатин В.В. Полиакриламидные материалы для эндопротезирования и их место в ряду полимерных материалов медицинского назначения // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. № 3. С. 57-60.
  8. Энциклопедия полимеров. М.: Советская энциклопедия, 1972. Т. 1.С. 30.
  9. Patty F.(ed) Polyacrylamides free of monomers are inert. Industrial Hygiene and Toxicology: Vol II. Toxicology. 2nd ed. New York: Intercilguep Publishers, 1963. 1833 p.
  10. Doull G, Klaassen C.D., Amdur M.D. Polymerized acrylamide is not toxic, but monomer can cause peripheral neuropathy //Acrylamide. Casarett and Doull s Toxicology. 2nd ed. New York: Macmillan Publishing Co., 1980. P. 194.
  11. Castle International Resources — Materials Safety Data Sheet. Polvacrylamide. http://www.dxgroup.com/pdfs/SVENFLOC%20N E%20823.PDF
  12. Castle International Resources — Materials Safety DataSheet. Crosslinked Polyacrylamide. http:/www.hydrosource.com/web_clp/990310/Msds0399.htm Final report on the safety assessment of polyacrylamide. http://toxnet.nlm.nih.goV/cgibin/sis/search/f7./temp/~AAAuzaOcg:1:BODY
  13. King D.J., Noss Я.Я. Toxicity of polyacrylamide and acrylamide monomer. Rev. Environ.Health. 1989. V. 8. № 1-4. P. 3-16.
  14. Перова Н.М. Биологическое действие полиакриламида, применяемого для целей эндопротезирования // Синтетические полимеры медицинского назначения. Ташкент: ФАН, 1973. С. 44.
  15. Перова Н.М. Токсикологическое изучение полимеров винилкапролактама и акриламида, предполагаемых к использованию в медицине, и их гигиеническая регламентация: Автореферат дисс. … канд. мед. наук. М., 1977.
  16. Huo M, Huang J, О/ /с. Experimental study on the toxic effects of hydrophilic polyacrylamide gel. // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi , 2002. V. 18. № 2. P. 79-80.
  17. World Health Organization. Department of food safety. Acrylamide. http://www.who.int/fst/Acrylamide Acrylamide index.html
  18. Acrylamide. TA:IARS Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans, 1994. Vol. 60. R 389-433.
  19. Acrylamide. United States Enveronmental Protection Agency (EPA). 1994. http://www.epa.gov/tfnatwo1/nlthef/acrylami.html
  20. Materiales Safety Data Sheet. Mallinckrodt Chemicals. J.T.Baker. Acrvlamide. http://www.jtbaker.msds/a1550.htm
  21. Materials Safety Data SHEET. International PRODUCT safety. Management, Inc. Acrylamide. http://www.ipsm.com/Services/acrylamide.pdf
  22. Fullerton P.M., Barnes J.M. Peripheral neuropathy in rats produced by acrylamide // Br. J. Ind. Med., 1966. V. 23. P. 210-221.
  23. Kinoshite Y., Igisi H., Yokota A., Matsumura H. Brain of rats intoxicated with acrylamide: observation with 4.7 tests magnetic resonance // Arch Toxicol. 2000. Vol. 74. № 38. P. 487^489.
  24. Dorman D.C. An integrative approach to neurotoxicology. // Toxicol Pathol. 2000. Vol. 28. № 1. P. 37-42.
  25. Paulsson B, Granath F, Grawe J, Ehrenberg L, Tornqvist M. The multiplicative model for cancer risk assessment: applicability to acrylamide // Cancirogenesis. 2001. Vol. 22. № 5. P. 917-9.
  26. Tyl R.W., MarrM.C., Myers C.B., Floss W.P. Relationship between acrylamide reproductive and neurotoxicity in male //Report Toxicol. 2000. Vol. 14. № 2. P. 147-57.
  27. Tyl R.W., Friedman M.A. Effect of acrylamide on rodent reproductive performance // Report Toxicol. 2003. Vol. 17. P. 1-13.
  28. FAQ/WHO Consultation on the Health Implications of Acrvlamide in Food/ Geneva. 2002. 25-27 June, http://www.who.int/fsf/Acrylamide/SummaryreportFinal.pdf.
  29. Khan M.A., Davis C.A., FoleyG.L, Friedman M.A., Hansen LG. Changes in thyroid gland morphology after acute acrylamide exposure // Toxicol. Sci. 1999. V. 47. № 2. P. 151-157.
  30. Шефтель В.О., Катаева С.Е. Миграция вредных химических веществ из полимерных материалов. М.: Химия, 1978. С. 150.
  31. Acrylamide. Beratergremium fuer umweltrelevante Altstoffe (BUA); 1995. 103. 152 p.
  32. Магомедов Р.Х. Контурная пластика мягких тканей различными инъекционными полимерными материалами. Автореферат дисс.
    … канд. мед. наук. М., 1997.
  33. Дегтярева С.М., Воронкова О.С. Гидрогели в условиях подкожной имплантации // Тезисы докладов V Всесоюзного Симпозиума «Синтетические полимеры медицинского назначения». Рига, 1984. С. 117-118.
  34. Smith E.A., Oehme F.W. Acrylamide and polyacrylamide: a review of production, use, environmental fate and neurotoxicity // Rev. Environ. Health. 1991. Vol. 9. № 4. P. 215-228. Sjoholm I, Edman P . Acrylic microspheres in vivo. I. Distribution and elimination of polyacrylamide microparticles after intravenous and intraperitoneal injection in mouse and rat //J. Pharrnacol Exp Ther. 1979. Vol. 211. №3. P. 656-662.
  35. Clelland M.,. Egbert В., Hanko V., Berg R.A., Lustm F. Evaluation of artecoll polymethylmethacrylate implant for softtissue augmentation: biocompatibility and chemical characterization // Plast. Reconstr. Surg. 1997. V. 100. № 6. P. 1466-1474.
  36. Errasfa M., Russo-Marie F. Characterization of apolyacrylamide gel-induced granuloma in mice; involvement of arachidonate
    metabolites // Agents Actions. 1988. V. 24. № 1-2. P. 123-129. Acrylamide. TA:IARS Monographs on the evaluation of
    the carcinogenic risk of chemicals to humans PG: 389-433 YR:1994 IP: Vl:60(http:toxnet.nlm.nih.gov/cgibin/sis/search/f?./temp/~AAAteaqtq:
    11 :BODY}
  37. Bonaventura C., Bonaventura J., Stevens P., Miilington D. Acrylamide in polyacrylamide gels can modify proteins during electroforesis//Anal. Biochem. 1994. V. 222. № 1. P. 44-48.
  38. Miller M.J., Carter D.E., Sipes I.G. Pharmaciokinetics of acrylamide in Fisher-344 rats // Toxicol Appl Pharmocol. 1982. V. 63. № 1. p. 36-44.
  39. Calleman C.J., Bergmark E., Costa L.D. Acrylamide is metabolized to glycidamide in rat: evidence from hemoglobin adduct formation // Chem .Res. Toxicol.1990. Vol. 3. № 5. P. 406-12.
  40. Xie P.B., Shi A. P. Application of polyacrylamide hydrogel in augmentation mammaplasty // Di Yi Jun Da Xue Xue Bao. 2002. V. 22. № 7. P. 648-649. Cheng NX, Wang YL, Wang JH, Zhang XM, Zhong H. Complications of breast augmentation with injected hydrophilic polyacrylamide
    gel //Aesthetic Plast Surg. 2002. V. 26. № 5. P. 375-382.
  41. Неробеев А.И., Осипов Г.И.. Малаховская В.И., Ищенко А.Л. Опыт применения полиакриламидного геля для контурной пластики мягких тканей // Анналы пластичской, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. № 2. С. 22-29.
  42. Лукомский Г.И.,Эль-Сайд А.Х., Лопатин В.В., Чочия С.Л., Матиашвили Г.Г. «Формакрил» для пластики молочных желез и лечения капсулярных фиброзов. // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. №2, С. 30-35.
  43. Плаксин С.А. Сравнительная характеристика контурной пластики мягких тканей различными биополимерными гелями // Второй международный конгресс по пластической, реконструктивной и эстетической хирургии; Международная научная конференция по эстетической дерматологии. М., 2001. С. 106-107.
  44. Давыдов Д. В., Валуев Л. И., Сытов Г. А., Перова Н. В., Кузина Л.Д., Усенко Я.Р., Валуев И.Л. Гидрогели в реконструкции анофтальмической орбиты // Материалы II международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов». М., 1998. С. 310-311.
  45. Виссарионов В.А., Якимец В.Г., Карпова Е.И. Оценка эффективности применения полиакриламидных гидрогелей для коррекции мягких тканей нижних конечностей //Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. № 3. С. 61-66.
  46. Виссарионов В.А. Отзыв на статью О.Г.Казинниковой «Опыт коррекции мягких тканей полиакриламидным водосодержащим
    гелем «Формакрил»» // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1999. № 2. С. 62-63.
  47. Неробеев А.И. К статье В.А. Виссарионова и др. Оценка эффективности применения полиакриламидного гидрогеля для коррекции мягких тканей нижних конечностей //Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. № 3. С.67.
  48. Казинникова О.Г. Реакция организма на введение полиакриламидных гелей с целью увеличения объема молочных желез // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. № 3. С. 71-73.
  49. Белоусов А.Е., Брагилев В.А., Кичемасов С.Х. и др. О перспективах инъекционного введения синтетических гелей
    с целью увеличения молочных желез с позиций анализа осложнений, характерных для этого метода // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1998. N° 4. С. 27-34.
  50. Миланов Н.О., Донченко Е.В. Конурная пластика полиакриламидными гелями. Мифы и реальность // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. №4. С. 63-69.
  51. Адамян А.А., Светухин A.M., Скуба Н.Д, Полиакриламидный маммарный синдром: клиника, диагностика и лечение // Анналы
    пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2001. № 4. С. 20-32.
  52. Chiari M., Righetti P.G.,Negri A., CeciHani F., Ronchi S. Preincubation with cysteine prevents modification of sulfhudrylgroups in proteins by unreacted acrylamide in a gel // Electroforesis. 1992. Vol. 13. № 11. P. 882-884.
  53. Рекламный проспект научного центра «Биоформ». http:/www.bioform.ru/hirurg.html
  54. Эндопротезы молочной железы на основе полиакридам и да. База данных технологий http://www.sciteclibrary.com/rus/catalog/pages/2576.html
  55. Виссарионов В.А., Карпова Е.И. и др. Опыт применения различных гелей для устранения деформаций и дефектов лица
    и тела //Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1999. № 2. С. 72-73.
  56. Казинникова О.Г. Опыт коррекции дефектов мягких тканей полиакриламидным водосодержащим гелем «Формакрил»//Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1999. № 2. С. 60-62.
  57. Земсков В., Кебуладзе И.И., Павлык Б.И., Коломатская Л.Б. Контурная пластика конечностей с применением гидрофильного полиакриламидного геля // Материалы II международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов». М., 1995. С. 198-200.
  58. Кебуладзе И.М., Павлык Б. И., Линник Л.П. и др. Контурная пластика мягких тканей с применением биогеля ПААГ «Интерфалл»
    // Материалы III международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных
    материалов и полимерных имплантатов». М., 1998. С. 301-302.